timi天美传孟若羽

　　2019年9月19日，JAMA Oncology（IF 22.416）在线发表我院临床试验中心崔一民教授团队针对4月25日发表于该杂志的“Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitors in clinical trials: a systematic review and meta-analysis”一文的评述文章：“Immune Thrombocytopenia: A Neglected Adverse Event of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials”。原文荟萃了PD-1和PD-L1抑制剂的125个临床试验，涉及到20,128个病例，对各期临床试验中发生的PD-1和PD-L1抑制剂的不良事件进行了最大规模的汇总和全面分析，但其中未见与治疗相关的免疫性血小板减少症（Immune thrombocytopenia，ITP）不良事件报道。

　　ITP是一种以血小板减少、出血为主要临床表现的自身免疫性疾病。Delanoy N等在2019年1月发表在Lancet Haematol的一项观察性研究中报道，ITP占PD-1和PD-L1抑制剂血液系统免疫相关不良事件的26%。ITP会使肿瘤患者增加动脉血栓栓塞或静脉血栓形成以及出血的风险，从而导致死亡事件增加，但ITP的病理机制尚未阐明。Jotatsu T等报道一例非小细胞肺癌患者采用O药（Opdivo，纳武利尤单抗）治疗后发生的ITP不良事件，同时伴随血小板相关抗体（PAIgG）诱导的血小板计数降低。然而，既往PD-1和PD-L1抑制剂的临床试验中未对血小板计数及相关抗体进行密切监护，使得ITP难以及时发现并报道。

　　崔一民教授团队在评述文章中指出，PD-1/PD-L1抑制剂严重的ITP不良事件可危及患者生命，且缺乏有效的治疗措施，密切监护、早期发现是主要的干预手段。在临床前药理毒理研究中，应评估PD-1和PD-L1抑制剂对血小板计数及功能的影响，并探究ITP的发生机制。由于大多数ITP不良事件发生在使用PD-1和PD-L1抑制剂1-2个治疗周期后，为了在临床试验中有效评估ITP的发生与进展，应密切监测在给予PD-1和PD-L1抑制剂后血小板计数和PAIgG的波动周期和频率。崔一民教授还强调了PD-1/PD-L1抑制剂上市后不良反应监测的重要性。近期，日本报道了O药治疗导致脑部严重不良反应，再次引发对免疫治疗的不良反应的关注，目前日本生产公司小野药品已在O药的说明书中追加“下垂体功能障碍”的严重不良反应。我国批准上市的3个国产PD-1抑制剂说明书均描述了ITP的发生率及严重程度，并推荐ITP不良事件处理措施。FDA批准上市的PD-1抑制剂 O药， K药（Keytruda，帕博利珠单抗）也有ITP不良事件的发生，但其说明书均未明确指出其发生率、评估及管理措施。上市后药品不良反应监测对PD-1和PD-L1抑制剂药品说明书的及时补充和修订，以及指导临床安全用药具有重要意义。

　　原文作者对评述文章进行了积极回复，高度认可崔一民教授团队的观点，确实应当重视笔顿-1/笔顿-尝1抑制剂治疗引起的滨罢笔：笔顿-1/笔顿-尝1抑制剂治疗癌症患者时，临床医生必须对滨罢笔保持警惕；密切监测血小板计数，及时识别滨罢笔是预防的关键；必要时应该考虑皮质类固醇治疗，一旦病情发展，可能需要停用笔顿-1/笔顿-尝1抑制剂。

　　崔一民教授团队对笔顿-1/笔顿-尝1抑制剂治疗引起滨罢笔的关注，源于该团队长期从事抗血栓药物治疗的临床及基础研究，积极参与创新药临床评价和国家新药审评审批工作，并高度重视临床研究和临床实践成果在药品说明书起草和修订中的重要作用。

（临床试验中心）