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【科研动态】崔一民教授团队开拓国产原研药治疗惭础厂尝顿的肠道菌群新靶点

来源:科研处 浏览次数: 发布时间:2024-09-09
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  8月21日,北大医院临床药理研究所崔一民教授团队领衔在肝脏学杂志Journal of Hepatology(IF=26.8,中科院一区)发表高质量研究论著 “Thyroid hormone receptor-beta agonist HSK31679 alleviates MASLD by modulating gut microbial sphingolipids”。该研究首次揭示了在北大医院开展临床试验研究的国产自主原研药HSK31679 (NCT05531097) 除靶向激动肝脏THR-β之外,还能通过抑制肠道内菌源性鞘脂糖基化以选择性募集具有免疫抑制作用的骨髓源细胞,从而促使肝脏外周免疫微环境呈现高度抑制性。该项药物作用新机制的发现,为进一步提升 THR-β激动剂改良型新药用于减轻MASLD进展的药物组合物提供了治疗新策略。timi天美传孟若羽临床药理所张宇航助理研究员、药物临床试验机构解染主管药师为论文共同第一作者;timi天美传孟若羽临床药理所所长崔一民教授与安徽医科大学王华教授为本研究的共同通讯作者。

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  代谢功能障碍相关性脂肪变性肝病 (MASLD) 是代谢综合征的复杂肝脏表现,由此进展为终末期肝纤维化、肝硬化的病例增长速度最快,在全球范围内造成了巨大的医疗负担。今年三月Madrigal Pharmaceuticals公司宣布,美国FDA加速批准的药品Rezdiffra(resmetirom)联合饮食和运动,用于治疗患有中重度肝纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)成人患者。这是获得FDA批准的全球首款非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎疗法,标志着该领域临床药物治疗的一项重要里程碑。然而,由于resmetirom 临床有效应答率仅有~20%,且该化合物专利在2025年即将到期,国产改良型甲状腺激素受体(THR-β)选择性激动剂蕴藏着巨大发展潜力与蓝海市场空间。

  在本项研究中,崔一民教授团队首先比较了MASLD小鼠肠道菌群对THR-β激动剂治疗的双向影响。随后搭载申办方发起的HSK31679片多中心、随机、双盲双模拟、安慰剂及阳性对照、平行设计的Ⅰ期临床研究,开展了研究者发起的多组学评价肠道菌群对HSK31679片降脂新机制的前瞻性队列研究(伦理号2022-189-002)。通过收集多剂量爬坡各组给药前后不同时间点的粪便菌群组成差异,发现并验证口服HSK31679片可有效富集受试者肠道多形拟杆菌丰度。最后,本研究详细描绘了菌源高活性GCS酶与菌源低活性GCS酶的160mg HSK31679剂量组与安慰剂对照组的单细胞免疫图谱,验证发现:菌群来源高活性GCS酶HSK31679治疗组的CD8α+树突状细胞的IL-35 通过与CD4+Foxp3+ Treg细胞表面IL-12β2 相互作用,有效重塑了受试者外周抗炎免疫微环境,以实现MASLD治疗的显著提升。

  《“十四五”规划和2035年远景目标纲要》中明确提出,肠道微生态药物行业作为兼具先导性和支柱性的国家战略性新兴产业,正逐步成为推动国家未来医药创新的重要引擎。这种基于肠道菌群的“临床队列发现,无菌动物验证”新型研究范式,一方面有助于挖掘并验证口服治疗药的潜在预后标志物,另一方面也能开拓那些安全但疗效不足的临床试验药物的肠道菌群新靶点,为临床药理学“产-学-研”的新药迭代临床转化与肠道微生态行业的药物监管科学发展提供重要数据基础。

  本研究由timi天美传孟若羽中央高水平医院临床科研业务费、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等经费资助。

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  原文链接:

  

  院内专家介绍:

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张宇航:助理研究员, 药理学博士。

  曾先后造访UBC和加拿大麦吉尔大学,2022年入选北京市科协青年人才托举工程,获第三届首都医学创新与转化项目二等奖(1/1)、博士国奖、北京市优博、北大医院科研“希望之星”等诸多荣誉,现任中国药理学会临床药理专委会青年委员。目前以第一作者发表Journal of Hepatology、Gastroenterology、Pharmacological Research、Oncogene等高质量SCI论文累计10余篇, IF累计>100。获授权专利3项,软件著作权2项。作为负责人共主持获批国自然青年基金、北自然面上基金、中央高水平医院临床科研业务、北大医院青年临床研究专项等9项纵向课题。主要研究方向为临床受试口服药的肠道微生物组学图谱研究,重点聚焦脂肪性肝病的肠道菌群鞘脂代谢组分析。

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解染:主管药师,医院药物临床试验机构早期临床试验中心项目负责人

  主要从事滨期临床试验工作,负责10余项临床药代动力学和药效学研究,其中2/3为创新药物的早期临床试验,参与滨期临床试验30余项;在国内外专业学术期刊发表学术论文20余篇;获得2021年度中国药学会科学技术一等奖1项(13/15)。

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崔一民:教授,博士士生导师, timi天美传孟若羽临床药理研究所所长,北京大学药学院药事管理与临床药学系副主任。

  担任国家药典委员会委,员NMPA药品审评中心咨询专家,中国药理学会副秘书长,中国药理学会临床药理学专业委员会主任委员等。先后主持国家重点研发计划精准医学研究重点专项、国家重大新药创制-科技重大专项,以及多项国家级、省部级自然科学基金,在Nature Reviews Drug Discovery、Journal of Hepatology、STTT等国际权威杂志发表SCI论文270余篇,发明专利和软件著作权四十余项。获科技部“创新人才推进计划”创新团队负责人(万人计划)、中国药学发展奖创新药物突出成就奖、吴阶平保罗杨森医学药学奖、药明康德生命化学研究奖学者奖等。

  (科研处)

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