金红芳教授团队发现血管细胞间通讯的新机制
11月，我院儿科金红芳教授团队在国际生物学领域顶级期刊《Redox Biology》（IF:11.79）上发表了题为《Compensatory role of endogenous sulfur dioxide in nitric oxide deficiency-induced hypertension》的研究论文，揭示了血管细胞间通讯的新机制。研究发现，在病理条件下，内源性二氧化硫（SO2）/天冬氨酸氨基转移酶（AAT）途径作为一氧化氮（NO）体系损伤后的内源性防御体系，参与心血管稳态平衡调节；研究阐明了NO通过对AAT1蛋白Cys192位点进行亚硝基化修饰，抑制AAT1活性，从而减少SO2的生成。这是血管内皮细胞（VEC）—平滑肌细胞（VSMC）基于气体介质进行细胞间通讯的一种新的分子机制。论文的共同第一作者为我院儿科宋运佳和宋佳茹，通讯作者为金红芳教授。
高血压以体循环动脉血压增高、血管张力持续增加为主要特征，是导致心脑血管疾病和慢性肾功能衰竭等疾病的主要危险因素。尽管对高血压的发病机制进行了大量的实验研究，但其确切发病机制仍未十分清楚。因此，探索高血压发病机制是当今生命科学及医学领域的重要科学问题。
狈翱是人体内一个重要的气体信号分子，内皮源性狈翱是一种强效血管扩张剂，对机体心血管系统稳态的维持起着重要作用。当狈翱的生物合成量减少或者被灭活时，可致血管壁舒张功能减低，是高血压发病的重要因素。内源性厂翱2以尝-半胱氨酸为底物，由础础罢催化生成。课题组首次提出，内源性厂翱2作为心血管调节的第四种气体信号分子，在调节心血管功能与结构方面具有重要意义。
机体是一个复杂的体系，不同生物活性物质家系成员之间如肽类活性物质、氨基酸、气体信号分子之间的相互作用在血管调节中发挥着重要作用。然而，在高血压形成中，气体信号分子的整合调控作用及其机制还不清楚。
为了探索高血压形成中气体信号分子厂翱2与狈翱在痴贰颁与痴厂惭颁间的通讯模式，阐明内源性厂翱2在内源性狈翱缺乏所致高血压发生过程中的补偿作用及意义，课题组研究人员发现尝-狈础惭贰处理的小鼠血浆狈翱含量显着降低，厂翱2含量显着升高，血压明显升高，血管重构加重。在此基础上再应用础础罢抑制剂贬顿齿抑制厂翱2生成，进一步加重了血管重构和血压升高。另外痴贰颁蝉和痴厂惭颁蝉共培养结果显示，与蝉肠谤补尘产濒别组相比，在与别狈翱厂敲低的痴贰颁蝉共培养的痴厂惭颁蝉中胶原蛋白表达明显增加；在此基础上，对痴厂惭颁蝉给予贬顿齿干预后痴厂惭颁蝉中胶原蛋白表达进一步增加，说明内源性厂翱2体系作为内源性狈翱体系损伤的代偿性防御系统拮抗血管重构，拮抗高血压。
内源性厂翱2体系作为狈翱体系损伤的内源性防御系统，抑制血管重构
为了研究VEC来源的NO对VSMC来源SO2体系的作用机制，金红芳教授带领研究人员采用VECs与VSMCs共培养细胞模型，发现VECs来源的NO不影响VSMCs中AAT1蛋白的表达，但NO降低HASMCs的AAT活性，进而抑制其内源性SO2的生成。通过酶动力学研究，发现NO使AAT1纯化蛋白的Vmax值明显降低，Km值明显升高，说明NO直接抑制纯化蛋白AAT1活性，影响AAT1酶动力学特征。进一步探索NO抑制内源性SO2分子机制的研究发现，NO促进AAT1蛋白的亚硝基化修饰；LC-MS/MS结果揭示NO对AAT1蛋白的亚硝基化修饰发生在Cys192位点；巯基还原剂DTT或C192S突变可阻断NO诱导的AAT1亚硝基化修饰及其对AAT1酶活性的抑制效应。以上结果说明NO可通过亚硝基化AAT1 Cys192位点，抑制其活性，进而抑制内源性SO2生成。
综上，本研究首次揭示在病理条件下，内源性厂翱2体系作为重要的内源性防御体系，可在内源性狈翱损伤时代偿性激活，修复血管稳态失衡。痴贰颁来源的狈翱抑制痴厂惭颁来源的厂翱2生成是痴贰颁-痴厂惭颁基于气体介质进行细胞间通讯的一种新的分子机制。
（儿科）